Meilenstein für Therapie der Muskeldystrophie

Das konfokale Mikroskopbild zeigt die primären Muskelstammzellen des Patienten, die sich nach Reparatur der Mutation mittels "base editing" weiter vermehrt haben. © AG Spuler, MDC/ECRC

Muskelstammzellen sind für den Aufbau und das Regenerieren von Muskeln verantwortlich. Mutieren jedoch bestimmte Gene innerhalb dieser Zellen, kann es zu schwerwiegenden Erkrankungen kommen. Bei Patient/innen, die an einer Muskeldystrophie leiden, schwindet die Skelettmuskulatur schon im Kindesalter, weshalb sie nicht selten bereits mit 15 Jahren auf den Rollstuhl angewiesen sind. Eine Therapie gibt es bisher nicht.

Die Arbeitsgruppe Myologie von Professorin Simone Spuler, einer gemeinsamen Einrichtung des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft und der Charité – Universitätsmedizin Berlin, nutzten nun die CRISPR-Cas9-Technologie, um Zugang zu für Muskeldystrophie verantwortlichen Genmutationen zu erlangen. Die Wahl der Forschenden fiel auf Patienten mit gesunden Eltern, die dennoch ein mutiertes Gen tragen und dieses jeweils vererbt haben. Es wurden diese Familien ausgewählt, weil ihre Form der Erkrankung – die Limb-Girdle Muskeldystrophie 2D/R3 – relativ häufig ist, schnell fortschreitet und zudem nahe der Mutation an der DNA eine passende Andockstelle für die Genschere aufweist. 

Für die Studie entnahmen die Forscherinnen einem zehnjährigen Patienten Muskelgewebe, isolierten die Stammzellen daraus, vermehrten sie in vitro und tauschten mittels Base-Editing an der mutierten Stelle des Gens ein Basenpaar aus. Anschließend injizierten sie in Mausmuskeln, die fremde menschliche Zellen tolerieren können, die editierten Muskelstammzellen. Diese vermehrten sich im Nager und entwickelten sich zum größten Teil zu Muskelfasern weiter, wodurch laut Professorin Spuler gezeigt werden konnte, dass es möglich ist, kranke Muskelzellen durch gesunde zu ersetzen. Nach weiteren Tests wird auch der Patient seine reparierten Stammzellen zurückerhalten.

Beim Base-Editing handelt es sich um eine neuere und sehr raffinierte Variante der CRISPR-Cas9-Technologie. Hierbei werden durch die verwendeten Cas-Enzyme nur die Zuckerreste bestimmter Basen entfernt und durch andere ersetzt. Dadurch entsteht an dieser Stelle eine andere Base. Die Methode sei so laut Dr. Helena Escobar sehr viel sicherer als die klassische Genschere, da unerwünschte Veränderungen extrem selten seien.

Durch die Methode werden Betroffene, die schon im Rollstuhl sitzen, zwar nicht wieder gehen können, aber kleine Muskeldefekte, wie zum Beispiel am Fingerbeuger, könnten sich damit reparieren lassen. Doch dies ist nur der erste Schritt. Als nächstes soll eine Möglichkeit gefunden werden, den Base-Editor direkt in den/die Patient/in zu geben, damit alle Muskelzellen editiert werden können. Die ersten Versuche im Mausmodell will das Team schon bald starten. Wenn auch das funktioniert, könnten künftig Neugeborene auf entsprechende Genmutationen untersucht werden. Die heilende Behandlung könnte dann zu einem Zeitpunkt beginnen, zu dem noch vergleichsweise wenige Zellen editiert werden müssen.

 

 

Bild: Das konfokale Mikroskopbild zeigt die primären Muskelstammzellen des Patienten, die sich nach Reparatur der Mutation mittels "base editing" weiter vermehrt haben. © AG Spuler, MDC/ECRC