Schädlicher Proteinabfall im Muskel

Herz einer gesunden (links) und einer kranken Maus (Schnittbilder). Durch Bindegewebseinschlüsse (rechts, rot) ist das kranke Herz weniger leistungsfähig. Kenichi Kimura, © Kenichi Kimura/UKB

Herz einer gesunden (links) und einer kranken Maus (Schnittbilder). Durch Bindegewebseinschlüsse (rechts, rot) ist das kranke Herz weniger leistungsfähig. Kenichi Kimura, © Kenichi Kimura/UKB

 

Ein internationales Forscherteam unter Federführung der Universität Bonn hat die Ursache einer seltenen, schweren Muskelerkrankung aufgeklärt. Eine einzelne spontan auftretende Mutation führt demnach dazu, dass die Muskelzellen defekte Proteine nicht mehr korrekt abbauen können. In der Folge gehen die Zellen zugrunde. Das Leiden führt bei Kindern zu einer schweren Herzschwäche, begleitet von Schäden der Skelett- und Atem-Muskulatur. Die Betroffenen werden selten älter als 20 Jahre. Die Studie zeigt auch experimentelle Ansätze für eine mögliche Therapie auf. Ob sich diese Hoffnung erfüllt, wird sich allerdings erst in einigen Jahren zeigen.

Bei jeder Bewegung werden Strukturproteine geschädigt und müssen ersetzt werden. Normalerweise werden die defekten Moleküle in der Zelle zerkleinert und ihre Bestandteile dann recycelt. Eine wichtige Rolle bei diesem komplexen Prozess spielt ein Protein namens BAG3. Wie wichtig, zeigen die Ergebnisse der neuen Studie: Die Forschenden konnten darin nachweisen, dass eine einzige Veränderung in der genetischen Bauanleitung von BAG3 zu einer tödlichen Erkrankung führt.

Die Mutation führt zu unlöslichen Komplexen aus BAG3 und seinen Partnerproteinen. Dadurch kommen die Reparaturprozesse zum Erliegen, die Muskulatur wird weniger leistungsfähig und es kommt zu einer toxischen Proteinanreicherung, die zum Tod der Muskelzelle führt. Die Folgen werden meist zuerst am Herzen sichtbar. 
Bei Betroffenen ist durch den Verlust der Plastizität des Herzens meist schon im Kindesalter eine Herztransplantation erforderlich. Allerdings hilft diese Maßnahme nur temporär, da die Krankheit auch Skelett- und Atemmuskulatur erfasst. Aufgrund der Seltenheit wurde die Krankheit jedoch nur wenig erforscht. Den Forschenden ist es nun gelungen, die Erkrankung erstmals in Mäusen nachzustellen und mit Hilfe des neuen Tiermodells ihre Ursachen aufzuklären.

Menschen haben von jeder Erbanlage zwei Versionen, von denen die eine von der Mutter und die andere vom Vater stammt. Selbst wenn bei der Entwicklung des Embryos eine BAG3-Version mutiert, gibt es also immer noch ein zweites Gen, das intakt ist. Leider verklumpt jedoch das defekte BAG3 auch mit seinen intakten Geschwistern. Könnte man die mutierte Version aus dem Verkehr ziehen, müsste die Reparatur aber wieder funktionieren und die massive Anhäufung von Proteinen in der Zelle kann verhindert werden. 

Tatsächlich gibt es Methoden, einzelne Gene in ihrer Aktivität gezielt zu hemmen. Mit einer solchen Methode behandelte kranke Mäuse zeigten deutlich weniger Symptome. Ob sich dieser Ansatz auf den Menschen übertragen lässt, ist allerdings noch Gegenstand weiterer Forschung.